Farmakologisk behandling af type 2-diabetes

Som nævnt i indledningen er glukoseniveauet den vigtigste bestemmende faktor for udviklingen og progressionen af mikrovaskulære komplikationer (øjen-, nyre- og nervekomplikationer (1).

Tidlig etablering af god glykæmisk kontrol er sammen med antihypertensiva og statinbehandling medvirkende til at reducere den langsigtede risiko for makrovaskulære komplikationer. Ydermere har senere års introduktion af særligt sodium glucose co-transporter (SGLT-2-hæmmere) og glucagon like peptide-1 receptor agonister (GLP-1 RA) vist organbeskyttende effekter i forhold til både nyre- og hjerte-kar-sygdom, som rækker ud over de glykæmiske effekter og derfor anbefales uafhængigt af HbA1c til særlige grupper.

Behandlingsmålet for type 2-diabetes individualiseres, hvor der tilstræbes lavest mulig HbA1c uden hypoglykæmi og uhensigtsmæssig polyfarmaci. Især skal lægemidler med risiko for hypoglykæmi (sulfonylurinstof, insulin) bruges med forsigtighed.

Ud over den glukosesænkende effekt er en række faktorer af betydning for valget af lægemiddel ved type 2-diabetes. Det drejer sig om faktorer hos den enkelte patient (betacellefunktion, biologisk alder, komorbiditet, overvægt, erhverv, sociale og økonomiske forhold). Herudover har det forventede fald i HbA1c samt gavnlige effekter og eventuelle bivirkninger ved lægemidlet betydning. Nedenfor er anført den generelle algoritme for den farmakologiske behandling af hyperglykæmi, der gør sig gældende for de fleste patienter. Efterfølgende beskrives anbefalinger, der gør sig gældende for en række subgrupper af patienter (patienter med hjertesygdom, nyresygdom, overvægt, fremskreden alder, psykisk sygdom og steroidbehandlede patienter).

Den generelle algoritme

A. Hjerte-kar-sygdom = iskæmisk hjertesygdom, cerebral iskæmi, perifer arteriel insufficiens. Hjertesvigt = både med nedsat og bevaret LVEF. Nyresygdom ved diabetes = diabetisk makroalbuminuri (uanset eGFR) eller mikroalbuminuri med eGFR < 60.

B. 2.-valget umiddelbart efter optitrering af metformin uafhængigt af opnået HbA1c.

C. Kardiovaskulære risikofaktorer: Alder > 60 år, mandligt køn, familiær disposition for tidlig debut af kardiovaskulær sygdom (< 55 år for mænd, < 65 år for kvinder), dysreguleret hypertension > 130/80 mmHg trods behandling, dyslipidæmi LDL > 1,8 mmol/l trods behandling, rygning > 10 pakkeår.

D. 2-valget, hvis behandlingsmålet ikke kan opnås. Individuel vurdering baseret på ønsket glukosesænkende effekt, potentiel vægtreducerende effekt (GLP-1 RA og SGLT-2-hæmmere), egen insulinproduktion (mål evt. C-peptid), potentielle bivirkninger, pris og patientens præferencer i øvrigt. Hverken DPP-4-hæmmere, sulfonylurinstoffer eller insulin medfører en øget kardiovaskulær risiko. Anvendelse af pioglitazon er en specialistopgave og er derfor ikke medtaget i figuren.

Egenskaber ved 2.-valgspræparater

1.-valg

Metformin anbefales som førstevalg, uafhængig af HbA1c, sammen med en individuel tilrettelagt plan for livsstilsændring. Metformin er effektivt, sikkert, billigt og reducerer formentligt på sigt risikoen for hjertesygdom. Behandlingen er ledsaget af et mindre vægttab og giver ikke hypoglykæmi.

Vær opmærksom på:

• Metformin er kontraindiceret ved svært nedsat nyrefunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2), men kan anvendes i halveret dosis hvis eGFR er under 45 ml/min/1.73 m2, og dosisreduktion kan ligeledes overvejes ved risikofaktorer for hypoperfusion/hypoxæmi.

• Metformin anbefales gradvist optitreret for at mindske bivirkninger (primært gastrointestinale).

• Metforminbehandling skal pauseres ved svær akut sygdom (f.eks. høj feber, vedvarende opkastninger eller diarré), eller hvor der er risiko for svær nedsat nyre- eller leverfunktion (risiko for laktatacidose).

• Op til 10-15 % af patienterne får gastro-intestinale bivirkninger, som dog ofte kan undgås ved langsom dosisoptitrering (ugentligt).

• Øget risiko for B12-mangel, hvorfor B12-vitamin måles mindst hver 2. år. Ved mangel substitueres med tablet cyanocobalamin (vitamin B12), 1 mg dagligt.

Ved hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt eller diabetisk nyresygdom på diagnosetidspunktet anbefales, at der opstartes behandling med SGLT-2-hæmmer/GLP-1 RA, og derefter kan optitrering af metformin opstartes.

Ved svær dysregulation på diagnosetidspunktet (f.eks. HbA1c > 86 mmol/mol, svære symptomer på hyperglykæmi eller hyperglykæmisk induceret vægttab) overvejes måling af C-peptid. Herudover overvejes tillæg af basalinsulin til korrektion af hyperglykæmi. Denne behandling kan ofte skiftes til anden behandling, når hyperglykæmien er korrigeret (ophør af glukotoksicitet).

Patienter med hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt eller nefropati

Ved hjerte-kar-sygdom tillægges enten SGLT-2-hæmmer eller GLP-1 RA, da lægemidler fra begge stofgrupper er påvist at reducere dødelighed og risiko for progression af hjerte-kar-sygdom. Behandlingen anbefales uafhængigt af HbA1c.

Ved hjertesvigt tillægges en SGLT-2-hæmmer, da det er ledsaget af en betydelig reduktion i dødelighed og reduktion af risikoen for indlæggelse for hjertesvigt. Behandlingen anbefales uafhængigt af HbA1c.

Ved nyresygdom ved diabetes inkluderende diabetisk nefropati (makroalbuminuri uanset eGFR) og diabetisk nyresygdom (mikroalbuminuri med nedsat nyrefunktion (eGFR < 60 ml/min/1.73 m²) tillægges SGLT-2-hæmmer, da det reducerer progressionen af nyresygdommen. Behandlingen anbefales uafhængigt af HbA1c. Ved vedvarende mikroalbuminuri og normal eGFR anbefales tillæg af SGLT-2-hæmmer ved behov for intensivering af den glukosesænkende behandling (HbA1c-afhængigt). Præparatet kan initieres ved eGFR på 25 ml/min/1.73 m², men væsketal bør kontrolleres, da der ofte ses et midlertidigt fald i eGFR (≈ 3-5 ml/min/1.73 m²) ved initiering af SGLT-2-hæmmer. Dette skal ikke give anledning til ændringer i behandlingen. Ved eGFR under 45 ml/min/1,73 m² skal bemærkes, at den glukosesænkende effekt aftager. Præparatet kan fortsætte til dialysegrænsen. Alternativt anbefales GLP-1 RA, da det reducerer risikoen for udvikling af manifest makroalbuminuri og kardiovaskulær sygdom i denne gruppe, og det kan anvendes ned til dialysegrænse.

Patienter uden hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt eller nefropati

Hvis patienten ikke har hjerte-kar-sygdom, hjertesvigt eller nyresygdom, hviler beslutningen om valg af lægemidler i tillæg til metformin på en vurdering af patientens risikofaktorer for hjerte-kar-sygdom. Se indledende afsnit samt figurtekst til ”Figur 2. Den generelle behandlingsalgoritme”. Har patienten mikroalbuminuri eller ≥ 3 risikofaktorer, overvejes tillæg af SGLT-2-hæmmer eller GLP-1 RA. Evidensen er ikke så stærk som ved manifest nyre- eller hjertesygdom, blandt andet pga. forskelle i valgte risikofaktorer i de tilgrundliggende studier (jf. Medicinrådets rapport). Har patienten < 3 risikofaktorer, vil tillæg af antiglykæmisk behandling ske ved en afvejning af de beskrevne faktorer hos den enkelte patient og lægemidlernes egenskaber, erfaringsgrundlaget og prisen (Figur 2). Effekten på glukoseniveauet, eventuel vægtændring samt risikoen for hypoglykæmi eller andre bivirkninger er afgørende for den individualiserede behandling. Se figur 2. I begge tilfælde vil tillæg af 2. antiglykæmiske præparat ske, såfremt der er behov for at forbedre den glykæmiske kontrol, altså afhængig af HbA1c.

De enkelte stofgrupper

SGLT-2-hæmmere reducerer den kardiovaskulære risiko, risikoen for indlæggelse for hjertesvigt samt progressionen af diabetisk nyresygdom hos patienter med klinisk iskæmisk hjertesygdom, hjertesvigt og nefropati. Behandlingen bidrager til vægttab.

Anvend primært canagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin.

Vær opmærksom på:

• 3-4 gange øget risiko for genital svampeinfektion og muligvis en let øget risiko for urinvejsinfektion. Recidiverende tilfælde bør føre til overvejelser om behandlingsophør.

• Bør pauseres ved svær akut sygdom (f.eks. høj feber, vedvarende opkastninger eller diarré) grundet lille risiko for diabetisk ketoacidose (evt. euglykæmisk ketoacidose).

• Ketoacidose uden anden årsag end SGLT-2-hæmmer-behandling bør føre til overvejelser om behandlingsophør.

• Den glukosesænkende effekt aftager med faldende nyrefunktion, men der er en kardio- og nyreprotektiv effekt helt ned til eGFR 25 ml/min/1.73 m² hos patienter med diabetisk nefropati. 

GLP-1 RA: Ved høj risiko for og ved kendt hjerte-kar-sygdom reducerer GLP-1 RA risikoen for progression af kardiovaskulær sygdom samt for udvikling af diabetisk nyresygdom. GLP-1 RA kan anvendes i stedet for SGLT-2-hæmmer-behandling, hvis denne behandling ikke tåles. Der ses muligvis lidt større vægttab (dog kun omkring 1 kg) sammenlignet med SGLT-2-hæmmere. Der er stor variation i vægtresponset. Tillige ses god effekt hos patienter med nonalkoholisk steatohepatitis.

Anvend primært: dulaglutid, exenatid ugentligt, liraglutid, semaglutid ugentligt (alle subkutan adm.), semaglutid (oral adm. Skal indtages fastende).

Vær opmærksom på:

• Giver hyppigt kvalme og eventuelt opkastninger, hvilket ofte aftager ved længere tids behandling.

• GLP-1 RA anbefales gradvist optitreret for at mindske bivirkninger.

Sulfonylurinstof (SU) reducerer ikke den kardiovaskulære risiko, men kan anvendes som 2.-valg til patienter uden hjerte-kar- eller nyresygdom, eller hvis SGLT-2-hæmmere og GLP-1 RA ikke tåles. Er billigt og effektivt i forhold til at sænke blodsukkerniveauet.

Anvend primært: gliclazid, glimepirid.

Vær opmærksom på:

• Medfører en lille risiko for hypoglykæmi, der dog sjældent er et betydende klinisk problem.

• Giver mindre vægtøgning.

• Øget risiko for hypoglykæmi ved nedsat eGFR (< 60 ml/min/1.73 m²). 

Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4)-hæmmer reducerer ikke den kardiovaskulære risiko, men kan anvendes som 2.-valg til patienter uden hjerte-kar- eller nyresygdom, eller hvis SGLT-2-hæmmere og GLP-1 RA ikke tåles. DPP-4-hæmmere kan anvendes i reduceret dosis ved eGFR < 60 ml/min/1.73 m² og fortsættes under evt. dialyse. Har ofte få bivirkninger og kan derfor være velegnet til skrøbelige ældre patienter.

Anvend primært: alogliptin, linagliptin, sitagliptin.

Vær opmærksom på:

• Mindre glykæmisk effekt end andre antidiabetika.

• Ved hjertesvigt foretrækkes linagliptin og sitagliptin.

• Vægtneutral.

• Dosisreduktion ved nedsat nyrefunktion (fraset linagliptin).

Basalinsulin anvendes primært som 2.-valg ved svær dysregulation (HbA1c > 86 mmol/mol og betydende hyperglykæmiske symptomer) eller ved insulinopen fænotype (slank patient, lav egenproduktion af insulin (f.eks. fastende C-peptid under 300 pmol/l eller hyperglykæmi/måltidsstimuleret C-peptid under 600 pmol/l). Kan desuden bruges som intensivering af behandlingen, hvis andre antidiabetika ikke tåles grundet mange bivirkninger eller f.eks. lav nyrefunktion. Insulin øger ikke den kardiovaskulære risiko.

Anvend primært: insulin glargin 100 IE/ml.

Vær opmærksom på:

• Risiko for hypoglykæmi.

• Vægtstigning.

Der henvises til afsnittet om insulinbehandling.

Glitazoner kan anvendes i udvalgte tilfælde med svær insulinresistens efter forudgående konference med endokrinolog/diabetescenter. Mulig gunstig effekt på kardiovaskulær risiko hos type 2-diabetespatienter med makrovaskulær sygdom samt gunstig effekt hos patienter med nonalkoholisk steatohepatitis.

Anvend: Pioglitazon.

Vær opmærksom på:

• Væskeretention med øget risiko for forværring af hjertesvigt, især ved samtidig insulinbehandling – en kombination, der derfor bør undgås.

• Fordoblet risiko for frakturer hos kvinder.

• Vægtstigning.

Ved behov for yderligere intensivering efter 2.-valg tillægges øvrige antidiabetika i henhold til en individuel vurdering med samme overvejelser som nævnt under 2.-valg. Se figur 3.

Dog bør følgende kombinationer undgås:

• DPP-4-hæmmer og GLP-1 RA grundet manglende dokumenteret effekt for yderligere reduktion af HbA1c (seponer DPP-4 ved start af GLP-1 RA).

• Sulfonylurinstof (SU) og insulin grundet høj risiko for hypoglykæmi (seponer SU ved start af insulin).

Måltids-/blandingsinsulin: Efter opstart af basalinsulin kan behandlingen intensiveres ved at tillægge måltidsinsulin eller blandingsinsulin til et eller flere måltider i henhold til eventuelle postprandiale stigninger i plasmaglukose. Måltids-/blandingsinsulin-regime anvendes sent i sygdomsforløbet, når der er svigtende egen insulinproduktion eller f.eks. tiltagende dårlig nyrefunktion, som gør det svært at optimere den antiglykæmiske behandling på anden vis.

Anvend primært:

• Måltidsinsulin: insulin aspart, insulin (humant).

• Blandingsinsulin: insulin aspart/insulin aspart protamin.

Der henvises til afsnit om insulinbehandling.

Kombinationer ved intensiveret behandling

Diabetespatienter, der ikke er i insulinbehandling, behøver ikke rutinemæssigt måle blodsukkerværdier hjemme. Patienten bør dog måle blodsukre, hvis der er mistanke om hypoglykæmitilfælde hos patienter i behandling med sulfonylurinstof-stoffer, eller hvis patienten skal initiere anden behandling - som f.eks. prednisolon eller lignende - som mere akut øger blodsukkeret. Desuden kan monitorering være afklarende ved tvivl om præparatvalg og have et pædagogisk sigte i forbindelse med intensivering af behandlingen.

Alle patienter i insulinbehandling eller sulfonylurinstof skal oplæres i hjemmemåling af blodsukker og instrueres i korrekt anvendelse af dette.

• Ved påbegyndelse af insulin eller sulfonylurinstof

• Ved behov for titrering af insulindosis med henblik på optimering af blodsukkerregulationen

• Ved svingende blodsukkerniveau

• Ved tilstande med øget risiko for hypoglykæmi (som nævnt ovenfor), herunder sygdom (f.eks. opkastning, diarré, og excessiv alkoholindtagelse)

• Ved interkurrent sygdom, hvor f.eks. febrilia giver hyperglykæmi

• Ved dårlig injektionsteknik, som øger dag-til-dag-variationen i insulinoptagelsen

• Ved lav HbA1c (< 48 mmol/mol).

Ved stabil og tilfredsstillende HbA1c måles blodglukoseværdier 2 gange ugentligt hver 2. uge og i 3 dage før næste kontrol. Ved bilkørsel skal der måles før dette.