Farmakologisk behandling af type 2-diabetes

Fælles retningslinje fra DES og DSAM

Insulinbehandling

Insulinbehandling af patienter med type 2-diabetes kan være indiceret fra debut, hvis metformin eller øvrige antidiabetika er kontraindicerede eller samtidig med metformin ved svær dysregulation med HbA1c >86 mmol/mol og betydende hyperglykæmiske symptomer (1). Ved mistanke om type 1-diabetes eller sekundær diabetes til f.eks. kronisk pankreatit, skal diabetisk ketoacidose udelukkes. Hvis insulinbehandlingen påbegyndes ved debut, kan behandlingen evt. senere erstattes af eller suppleres med anden glukosesænkende behandling, når situationen er afklaret.

Herudover kan der være indikation for insulinopstart på et hvilket som helst tidspunkt i sygdomsforløbet, hvis hyperglykæmien ikke kan kontrolleres på anden vis. Man bør dog være ekstra påpasselig med at overveje indikation ved erhverv som f.eks. buschauffør eller stilladsarbejder, ved aktivt alkoholmisbrug, ved svær fedme og hos (ældre) kognitivt påvirkede, der ikke selvstændigt kan reagere på symptomer på hypoglykæmi, da risikoen ved behandlingen kan overstige fordelene. Insulinbehandling kan være et alternativ til ældre eller plejehjemspatienter, selv terminale, ved HbA1c> 75 mmol/mol, især hvis kontrol med symptomatisk hyperglykæmi er vanskelig.

Før opstart skal patienten oplæres i blodsukkermonitorering, hvis det ikke allerede er gjort, og det skal sikres, at kommunen ansøges om tilskud til det nødvendige antal teststrimler, fingerprikker/lancetter og halvdelen af den samlede udgift til apparater til måling af blodsukker.

Valg af insulinregime

Ved start på insulinbehandling af type 2-diabetes anbefales basalinsulinregime bestående af:

Langtidsvirkende analog insulin administreret 1 gang dagligt (mane).

Det er et simpelt og sikkert regime. Flertallet af patienter vil herved kunne opnå og fastholde behandlingsmålet med lille risiko for hypoglykæmi. Alvorlig hypoglykæmi (insulintilfælde) i forbindelse med basalinsulinbehandling af type 2-diabetes er sjælden, dvs. højst 2-3 % vil opleve det i løbet af et år (2).

Almindelige bivirkninger inkluderer hypoglykæmi og vægtøgning.

Risikofaktorer for hypoglykæmi:

For høj dosis
Forkert injektionsteknik (f.eks. injektion af insulin intramuskulært snarere end subkutant kan øge absorptionshastigheden med 50 %)
Injektionsinfiltrater
Manglende måltider eller måltider uden tilstrækkelig med kulhydrat
Alkoholindtag
Motion eller ikke-planlagt fysisk aktivitet
Behandling med sulfonylurinstoffer
Nedsat insulinclearance (f.eks. nyresvigt)
Ændringer i andre medikamenter (f.eks. reduktion eller ophør af binyrebarkhormon).

Strategier til forebyggelse af hypoglykæmi inkluderer undervisning om hypoglykæmiske symptomer, struktureret hjemmemåling af blodglukose og viden om forebyggende tiltag i risikosituationer. Vær særlig opmærksom på patienter, der tidligere har haft hypoglykæmi, da der i denne gruppe vil være en øget risiko for gentagelser (3,4). Der kan være behov for deling af insulindosis eller for at flytte doseringstidspunktet. Ved recidiverende uforklaret hypoglykæmi bør det overvejes, om patienten har udviklet konkurrerende sygdom som f.eks. cancer.

Kombinationsmuligheder med andre antidiabetika

Insulin kan med fordel kombineres med en række andre typer antidiabetika:

Både normalvægtige og overvægtige bør fortsætte behandlingen med metformin ved start af insulin, da det nedsætter det absolutte insulinbehov og risikoen for vægtøgning. Kombinationsbehandlingen bevirker, at insulinbehovet er op til 25 % mindre end ved insulin i monoterapi. Dette medfører en lidt lavere risiko for hypoglykæmi.
Insulin og GLP-1 RA kan kombineres. Hvis insulinbehandlingen suppleres med GLP-1 RA og HbA1c er under ca. 60 mmol/mol, bør basalinsulindosis som hovedregel reduceres med 20 %. Hvis der udover basalinsulin administreres måltidsinsulin, pauseres eller reduceres dette med mindst 50 % de næste dage indtil effekten på blodsukrene er vurderet, og man skal være opmærksom på hypoglykæmi.
Insulin og SGLT-2-hæmmere kan kombineres. Hvis insulinbehandlingen suppleres med SGLT-2-hæmmere, og HbA1c er under 60 mmol/mol, bør insulindosis som hovedregel reduceres 20 %. Mindre reduktion i insulin kan overvejes ved nedsat nyrefunktion. Hvis patienten er langt fra HbA1c-mål, kan øgning i insulindosis være nødvendig i den første tid efter tillæg af SGLT-2-hæmmer, afhængig af blodsukkerprofil.
Ved opstart af insulin kan DPP-4-hæmmere eventuelt fortsættes.
Kombinationsbehandling med sulfonylurinstof frarådes på grund af risiko for hypoglykæmi.

Valg af basalinsulin

Anvend primært: insulin glargin 100 IE/ml.

Alle basalinsuliner giver en klinisk relevant sænkning af HbA1c, men risikoen for hypoglykæmi er generelt lavere ved behandling med glargin 100E, glargin 300E, degludec og detemir i forhold til behandling med humant isophaninsulin (NPH) (IRF National rekommandationsliste). Både glargin 300E og degludec er vist at være associeret med en lavere risiko for især natlig hypoglykæmi sammenlignet med glargin 100E (5-7). Hvorvidt dette indebærer fordele for størsteparten af patienter med type 2-diabetes, eller om det hovedsagelig omfatter patienter i øget risiko for hypoglykæmi, f.eks. ved tidligere symptomatisk hypoglykæmi, nedsat nyrefunktion, hjertesygdom eller langvarig diabetes er ikke afklaret. Head-to-head studier mellem glargin 300 og degludec har ikke vist sikker forskel med hensyn til risikoen for hypoglykæmi (8,9). For detemir er der ikke gennemført kardiovaskulære outcome studier, og derfor bør detemir kun anvendes i tilfælde, hvor øvrige basalinsuliner ikke er egnede.

Hvordan titreres basalinsulin?

Langtidsvirkende analog insulin gives typisk om morgenen. Plasmaglukose målt før morgenmaden og evt. før aftensmaden anvendes til titrering af dosis ud fra princippet”Fix Fasting First”.

Begynd f.eks. med at give 10 IE insulin morgen (ved sværere dysregulation og/eller insulinresistens kan højere startdosis overvejes, f.eks. 0,2 IE/kg).Patienten ses (eller der tages telefonisk kontakt) dagen efter første injektion og derefter hver 3.-4. dag til justering af dosis (Figur 5). Glargin 300 IE/ml og degludec justeres hver 5.-7. dag. Det kan være nødvendigt at justere doseringsskema et i situationer med svær insulinresistens, hvor plasmaglukose ikke ændrer sig nævneværdigt. Det er som hovedregel ikke nødvendigt at dele dosis i morgen og aften, men ved enkeltdoser på over 40–50 IE overvejes en fordeling på flere injektionssteder.

Ved meget høje insulindoser (typisk svært insulinresistente patienter) har insulin glargin 300 IE/ml og insulin degludec 200 IE/ml en fordel ved den højere insulinkoncentration per ml. Her kan for insulin glargin gives hhv. 80 enheder (solostar pen) og 160 enheder (double star pen) og for insulin degludec 160 enheder, før enkeltdoser skal fordeles på flere injektionssteder.

Præprandial glukoseværdi	Ændring i insulindosis
> 12 mmol/l	+ 8 IE
10-12 mmol/l	+ 4-6 IE
8-10 mmol/l	+ 2-4 IE
4-8 mmol/l	Uændret
< 4 mmol/l	- 2 IE

Figur 5: Præprandielle glukoseværdier målt dagligt af patienten i 3-7 dage før dosisjustering. Skemaet er vejledende, dvs. ændringerne i insulindosis i titreringsfasen samt mål-glukose bør altid vurderes individuelt.

Skift mellem basalinsuliner

Basalinsuliner er alle udviklet til at have en jævn plasmaprofil over døgnet, men har forskellig farmakokinetik (dvs. lægemidlets absorption, metabolisme, fordeling og udskillelse fra organismen), og prisen varierer også betydeligt. Nyere insulinanaloger har længere tid til maksimal plasmakoncentration og halveringstid, hvilket resulterer i en længere virkningsvarighed og stabil plasmakoncentration.

Der kan være flere forskellige grunde til ønske om skift, f.eks.:

at skifte til et billigere/tilskudsberettiget præparat
at skifte til et præparat med mindre risiko for natlig hypoglykæmi
at skifte til et præparat med længere halveringstid
at skifte til et mere koncentreret præparat
at skifte til regime med mere fleksibelt doseringstidspunkt

Efter skiftet er det vigtigt med tæt opfølgning og blodsukkermonitorering i overgangsperioden og de første behandlingsuger derefter.

Skift til insulin med længere halveringstid
Nuværende behandling	Ønsket behandling	Praktisk fremgangsmåde
Blandingsinsulin	Gargin 100 IE/ml	Ved blandingsinsulin x 2 dagl.: Reducér døgndosis insulin IE af basalinsulindelen med 20 %. F.eks. for Mixtard® 30 med døgndosis 40 IE: Der skiftes til 0,7 x 40 IE (sv.t. basalinsulindosis) x 0,8 (svt.t. 20 % reduktion) = 22 IE af glargin 100 IE/ml (8).
Isophaninsulin 100 IE/ml	Glargin 100 IE/ml	Ved NPH-insulin x 2 dgl.: Reducér døgndosis insulin IE 20-30 % (8-10).Ved NPH-insulin x 1 dgl.: Fortsæt samme døgndosis insulin IE.
Detemir 100 IE/ml	Glargin 100 IE/ml	Ved Detemir x 1 dgl. : Reducér døgndosis insulin IE med 20 % (8-10).Ved Detemir x 2 dgl. : Reducér døgndosis insulin IE med 30 %. I studier af skift fra glargin 100 IE til detemir ender dosis af detemir mindst 10-30 % højere end glargin 100 IE (mest udtalt, hvis detemir doseres x 2 dgl.) (7).
Glargin 100 IE/ml	Glargin 300 IE/ml	Fortsæt samme døgndosis insulin IE. Forvent 10-20 % dosisøgning ved titrering. I studier af skift fra glargin 100 IE til glargin 300 IE ender dosis af glargin 300 IE 10-20 % højere end glargin 100 IE (6). Bemærk: Producenten anbefaler uændret dosis ved skift fra glargin 100 IE til glargin 300 IE (6).
Glargin 100 IE/ml	Degludic 100 & 200 IE/ml	Fortsæt med samme døgndosis insulin IE (11), eller reducér med 10 % (12). I et 32-ugers studie, hvor patienterne blev skiftet frem og tilbage fra glargin 100 IE til degludic, endte insulindosis 4 % (2-6 %) lavere for degludec (12). Bemærk: Producenten af degludec anbefaler uændret dosis ved skift fra glargin 100 IE til degludec (11).
Skift til insulin med kortere eller tilsvarende halveringstid
Nuværende behandling	Ønsket behandling	Praktisk fremgangsmåde
Glargin 100 IE/ml	Glargin 100 IE/ml (biosimilært)	Fortsæt samme døgndosis insulin IE (8-10). Præparaterne er biosimilære, og der er ikke klinisk betydende forskelle på insulinpennene (5).
Glargin 300 IE/ml	Glargin 100 IE/ml	Reducér døgndosis insulin IE med 50 % første dag og med 20 % anden dag, som der fortsættes med. F.eks. for Toujen® (glargin 300 IE) med døgndosis 40 IE: Der skiftes til 20 IE første døgn og derefter 32 IE pr. døgn af glargin 100 IE/ml. Bemærk: Producenten anbefaler at nedsætte dosis med 20 % (6).
Degludec 100 & 200 IE/ml	Glargin 100 IE/ml	Reducér døgndosis insulin IE med 50 % første dag og med 25 % anden dag. Herefter fortsættes der med udganspunktets døgndosis insulin. F.eks. for Tresiba® (degludec 100 IE) med døgndosis 40 IE: Der skiftes til 20 IE første døgn, 30 IE andet døgn og derefter 40 IE pr. døgn af glargin 100 IE/ml. Der findes ingen anbefalinger for skift fra degludec til glargin. Dosis glargin i transitionsfasen bør eventuelt reduceres af hensyn til degludecs længere halveringstid (13).

Figur 6: Forslag til dosisjustering ved skift af basalinsuliner baseret på farmakokinetik og -dynamik af basalinsuliner.Fra Rationel Farmakoterapi: /da/Udgivelser/2020/Rationel-Farmakoterapi-3-2020

Alternative insulinregimer

Efter valg af behandlingsregime bør dette principielt udnyttes til bunds. Det vil sige, at behandlingen intensiveres med det valgte regime, så længe det individuelle behandlingsmål ikke er opfyldt (eller kan vedligeholdes) i løbet af 3-6 måneder – indtil man støder på vanskeligheder, der gør det rimeligt at skifte til andet behandlingsregime. Det kunne være hypoglykæmi og/eller vedvarende for høje postprandiale glukosestigninger, der forhindrer, at HbA1c når i mål.

Herefter suppleres fasteblodglukosemåling med glukosemålinger (1½ - 2 timer efter måltiderne) til vurdering af den postprandiale blodglukosestigning. Dette vil afklare, om der bør suppleres med hurtigtvirkende måltidsinsulin.

Korttidsvirkende insulin kan indgå i forskellige insulinregimer i kombination med basalinsulin, dvs. langtidsvirkende analog insulin, der gives 1 gang i døgnet, eller intermediært virkende NPH-insulin, der gives 1-2 gange i døgnet.

Insulinregimer

Basal/bolus insulinbehandling, dvs. langtidsvirkende insulin 1-2 gange i døgnet + hurtigvirkende insulin til et eller flere måltider – i alt 3-5 injektioner per døgn.
Blandingsinsulin, der gives til et eller flere måltider, dvs. 1-3 gange i døgnet.

Valg af regime afhænger af det fastlagte behandlingsmål, forventet komplians (ikke alene med behandling, men også med monitorering inkl. hjemmemåling af blodglukose) og eventuelt et estimat for betacellefunktionen. Bevaret betacellefunktion (stimuleret C-peptid > 600 pmol/L) taler for, at patienten ikke har behov for hurtigtvirkende insulin, og at en kombination med GLP-1 RA kan være løsningen.

Overgang fra basalinsulin til blandingsinsulin

I titreringsfasen anbefales måling af glukoseværdier før og 1½-2 timer efter morgen- og aftensmåltidet indtil tilsigtet kontrol.
Begynd med samme døgndosis fordelt på 1-2 doser, til morgen- eller aftensmåltidet eller fordelt på begge vejledt af målte glukoseværdier.
Juster dosis efter både præ- og postprandiale glukoseværdier indtil tilsigtet kontrol.

Overgang fra basalinsulin eller blandingsinsulin til basal/bolus

I titreringsfasen anbefales måling af glukoseværdier før de tre hovedmåltider eller før morgenmad og 1½ - 2 timer efter morgen- og aftensmåltidet.
Døgndosis basalinsulin fastholdes eller reduceres med ca. 10 %, hvis HbA1c er under 60 mmol/mol. Begynd hurtigvirkende insulin ved at give 10 % af døgndosis til det måltid med den største postprandiale stigning, og øg dosis med 10-15 % hver 3.-5. dag til målet for postprandial glukosekontrol er nået. Tillæg insulin efter samme princip til de øvrige hovedmåltider ved behov.
Juster måltidsdosis på baggrund af glukoseværdier målt før efterfølgende måltid eller 1½ - 2 timer efter morgen og aftensmad.